线上杠杆配资 汇聚中外智慧，共探ADC药物在乳腺癌治疗中的临床热点

　　2024年，乳腺癌领域取得了多项重要突破，HER2-ultralow的定义、TROP-2靶点药物的崛起以及联合治疗方案的尝试等等，这些进展为乳腺癌患者提供了更多的治疗选择和更好的预后。值此契机，中国医学科学院肿瘤医院樊英教授、迪拜城市医院肿瘤学研究项目负责人Shaheenah Dawood教授、中国人民解放军总医院赵卫红教授、北京大学肿瘤医院梁旭教授与首都医科大学附属北京朝阳医院关印教授进行了一场聚焦乳腺癌前沿进展与临床实践的学术圆桌访谈，回顾2024年间令人瞩目的乳腺癌研究数据，探寻乳腺癌诊疗的无限可能。现整理精粹如下，以飨读者。

　　疗效明确，德曲妥珠单抗冲向更前线

　　樊英 教授

　　中国医学科学院肿瘤医院

　　本次讨论或许可以先从DB-06研究谈起。DB-06研究将德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）的应用拓展到了更前线的HER2-ultralow乳腺癌患者，此前您已多次分享了该研究的结果，您对德曲妥珠单抗未来的适应证有何期待？

　　Dawood 教授

　　迪拜城市医院肿瘤学研究项目负责人

　　目前，美国食品药品监督管理局（FDA）尚未批准德曲妥珠单抗基于DB-06研究的适应证。不过，DB-06研究中的用药指征已开始应用于我们国家的临床实践。这属于超说明书用药，但每一个病例都会在多学科诊疗（MDT）委员会中进行详细讨论。

　　DB-04研究为德曲妥珠单抗在HER2低表达乳腺癌患者中的应用奠定了基础，而DB-06研究则是DB-04研究的延伸。它使该药物能够在更前线的治疗中，用于对CDK4/6抑制剂产生原发性内分泌耐药的患者。

　　在临床实践中，我主要考虑使用德曲妥珠单抗的情况包括：患者在接受CDK4/6抑制剂治疗后无进展生存期（PFS）较短，未曾接受化疗，缺乏可用的生物标志物指导，且伴有较高的疾病负担。

　　此外，DB-06研究将德曲妥珠单抗与卡培他滨等通常用于一线的化疗药物进行了对比。如果德曲妥珠单抗的疗效优于这些药物，那么为何要先使用效果较差的药物，而将更有效的德曲妥珠单抗留到后面使用呢？我相信，未来许多医生都会基于DB-06研究的结果，更早地启用德曲妥珠单抗。

　　樊英 教授

　　中国医学科学院肿瘤医院

　　在患者内分泌治疗进展后，您会如何安排后续的治疗方案？是优先考虑使用德曲妥珠单抗，还是仍然考虑内分泌治疗联合其他靶向药物？

　　Dawood 教授

　　迪拜城市医院肿瘤学研究项目负责人

　　我们必须根据临床实际情况来制定治疗方案。在内分泌治疗进展后，我会综合考虑三个因素来安排后续治疗顺序：患者使用CDK4/6抑制剂后的PFS、肿瘤负荷以及生物标志物情况。

　　如果患者PFS较短且肿瘤负荷较高，即将出现内脏危象，无论是否存在生物标志物，考虑使用德曲妥珠单抗。

　　如果患者肿瘤负荷较低且存在生物标志物，更倾向于使用内分泌治疗联合方案。例如，存在PIK3CA/AKT1/PTEN突变时给予Capivasertib或Alpelisib。

　　如果患者在CDK4/6抑制剂治疗下获得了较长的PFS，无论肿瘤负荷如何，除非患者伴有内脏危象，尽可能继续使用内分泌治疗方案，直到需要使用德曲妥珠单抗。

　　正如大家所知，在2024年圣安东尼奥会议（SABCS）上，Aditya Bardia教授展示了DB-06研究的亚组分析结果，明确指出那些CDK4/6抑制剂治疗后PFS不足6个月的患者，早期使用德曲妥珠单抗获益最大。这些研究成果增强了我的信心，让我能够更放心地为那些原发内分泌耐药、缺乏生物标志物且肿瘤负荷较高的患者使用德曲妥珠单抗进行治疗。

　　跨线应用，新型内分泌治疗再挑战

　　樊英 教授

　　中国医学科学院肿瘤医院

　　在2024 SABCS中，设计巧妙的EMBER-3研究令人印象深刻，旨在证明对患者进行CDK4/6抑制剂再挑战是一种有效的治疗策略，您对此有何看法？

　　Dawood 教授

　　迪拜城市医院肿瘤学研究项目负责人

　　在EMBER-3研究以及post MONARCH研究结果公布之前，尽管缺乏充分的循证医学证据，我已尝试跨线应用CDK4/6抑制剂。

　　EMBER-3研究揭示了两个重要信息：其一，与单独使用相比，将口服雌激素受体降解剂（SERD）与其他药物联合使用效果更佳；其二，进一步强调了在疾病进展后继续使用CDK4/6抑制剂的重要性。

　　然而，并非所有患者都适合使用CDK4/6抑制剂。医生需要根据患者的具体情况来选择合适的治疗方案。对于那些在前线CDK4/6抑制剂治疗中获得较长PFS且无生物标志物的患者，CDK4/6抑制剂可能是较好的选择。当存在明确的生物标志物时，则更倾向于进行靶向治疗。

　　梁旭 教授

　　北京大学肿瘤医院

　　既往口服SERD被认为只适用于ESR1突变的患者，此次EMBER-3研究的结果显示这种特别的口服SERD联合阿贝西利在ESR1野生型中也有一定疗效，您认为是哪种药物产生的效果？

　　Dawood 教授

　　迪拜城市医院肿瘤学研究项目负责人

　　我认为在这种研究设计下，很难明确究竟是哪种药物发挥了主要作用。然而，回顾EMERALD研究可以发现，与其他内分泌治疗相比，Elacestrant在ESR1突变型患者中显示出显著的疗效优势。同时，在ESR1野生型患者中，获益保持一致。

　　如今，EMBER-3研究也得到了类似的结果。口服SERD在ESR1突变型队列中表现更为出色，并不意味着它在ESR1野生型队列中不起作用，只是与其他内分泌治疗药物相比，其疗效可能相当。因此，如果在Imlunestrant的基础上联合阿贝西利，其疗效自然会进一步提升。

　　因此，我认为口服SERD是有效的。展望未来，如果没有经济可及性问题，我们有望在更广泛的患者群体中应用口服SERD。

　　樊英 教授

　　中国医学科学院肿瘤医院

　　口服SERD（Imlunestrant）是否应该仅用于ESR1突变患者仍是一个备受争议的问题。

　　地位稳固，德曲妥珠单抗掌控HER2

　　赵卫红 教授

　　中国人民解放军总医院

　　DB-04、DB-06等研究显示，在二线或三线的德曲妥珠单抗治疗中，HER2低表达或HER2-ultralow患者的PFS数据较为相似，您如何解读这些结果？

　　Dawood 教授

　　迪拜城市医院肿瘤学研究项目负责人

　　我认为没有必要过度纠结于HER2表达检测的结果，因为最终每个患者都可能接受德曲妥珠单抗治疗。从HER2阳性到HER2低表达，再到HER2-ultralow，真正为HER2阴性的患者其实只占少数。当务之急是找出那些无法从德曲妥珠单抗治疗中获益的患者群体。同时，如何在不同HER2表达水平的患者群体中尽早启动德曲妥珠单抗治疗，无疑是需要进一步讨论的重要议题。

　　尽管现有研究表明德曲妥珠单抗在此范围内都显示出疗效，但不同HER2表达水平的患者获益程度并不相同。HER2阳性乳腺癌正在由一种无法治愈的疾病转变为一种慢性疾病，这使得我们能够讨论患者在5年后是否可以停止德曲妥珠单抗治疗。然而，在DB-04或DB-06研究中，仍有患者出现复发，其获益程度尚未达到HER2阳性患者那么高。我推测，在HER2超低表达和极低表达的患者中，可能也会出现类似情况。因此，德曲妥珠单抗的治疗顺序安排以及何时开始治疗，仍将是未来需要深入探讨的问题。

　　梁旭 教授

　　北京大学肿瘤医院

　　实际上，我对您处理DB-03研究中获得完全缓解（CR）的患者的临床实践很感兴趣。当一位患者确实达到了CR，您是会停止治疗，还是会继续进行治疗？您能否分享一些关于药物应用的个人经验？

　　Dawood 教授

　　迪拜城市医院肿瘤学研究项目负责人

　　在转移性乳腺癌的治疗中，对于那些接受曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等HER2阳性治疗方案的患者，目前仍不清楚是否可以在一定时间后停止或继续治疗。

　　在与患者沟通时，我始终保持一种非常均衡且坦诚的态度。我会明确告诉他们，目前并没有足够的数据支持停药。但如果患者希望停止治疗，我通常建议至少在完成5年的治疗后再考虑。因为这不仅关乎生活质量，从经济角度来看，长期治疗对某些患者来说也是难以承受的。

　　由于德曲妥珠单抗的副作用特点与曲妥珠单抗、帕妥珠单抗有很大不同，这个问题变得更加复杂。虽然大家通常会担心间质性肺病，但我更担心的是那种持续不断的显著疲劳和恶心。如果患者在三线治疗中达到CR，个人可能不会建议停药。然而，当患者处于一线治疗时，我们无法给予长达5年甚至10年的德曲妥珠单抗治疗，尽管在临床试验中患者可能会接受这么长时间的治疗。

　　我认为，找到合适的生物标志物是回答何时停药的关键。总体而言，在一线治疗中，我会与患者进行充分的沟通。但在二线和三线治疗中，因为这些患者已经经历了多次治疗，我通常不会建议停药。

　　赵卫红 教授

　　中国人民解放军总医院

　　以个人应用德曲妥珠单抗的临床经验，对于多线治疗后或者高龄的患者，通常会从低剂量开始逐渐增加剂量，防止患者因不适应而退出治疗。

　　关印 教授

　　首都医科大学附属北京朝阳医院

　　针对一些特殊的患者（年龄大、体力弱），我会尝试类似节奏性化疗的低剂量德曲妥珠单抗给药方式。

　　樊英 教授

　　中国医学科学院肿瘤医院

　　当患者在德曲妥珠单抗治疗后出现进展，您会采取什么措施？

　　Dawood 教授

　　迪拜城市医院肿瘤学研究项目负责人

　　这取决于具体情况。对于HER2阳性患者，德曲妥珠单抗的疗效通常非常好，我尚未遇到患者在使用后出现复发的情况。而且，我会在二线治疗中较早地使用德曲妥珠单抗，因此目前只有1位HER2阳性患者出现了疾病进展。实际上，患者在这一阶段是否出现进展，很大程度上取决于他们在一线治疗中接受了何种方案。如果患者已经使用了较长时间的德曲妥珠单抗，我会尝试使用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、化疗药物以及其他抗HER2治疗方案。

　　对于HER2低表达患者，情况要复杂得多，因为临床上已经有其他ADC药物可供选择。那么，在一种ADC之后，能否再使用另一种ADC？这个问题尚无定论。根据现有证据，序贯使用不同ADC时，后一种ADC的PFS往往会显著缩短。相比之下，在ADC之后使用化疗，PFS似乎会稍长一些。

　　这可能与耐药机制有关，因为这些ADC都含有拓扑异构酶抑制剂。我不认为一种ADC之后再使用另一种具有相似特性的ADC会有效。因此，对于HR阳性/HER2低表达的患者，如果在德曲妥珠单抗治疗后出现进展，我会优先选择化疗，然后再考虑使用另一种ADC。虽然目前没有任何数据支撑我的这种临床实践，但从理论上讲，这种方案是具有一定合理性的。

　　新星闪耀，Dato-DXd蓄势待发

　　梁旭 教授

　　北京大学肿瘤医院

　　在TB-01研究中，Dato-DXd组的总生存期（OS）数据并未显示出显著提高，您对此有何看法？

　　Dawood 教授

　　迪拜城市医院肿瘤学研究项目负责人

　　在日本，Dato-DXd用于HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌经治患者的适应证已于日前获批。这让我甚至产生了飞往日本为患者使用该药物的冲动。

　　我们常常容易忽略，在HR阳性、非HER2阳性（无论是HER2低表达还是HER2阴性）的患者群体中，实现OS的获益是非常困难的。当仅使用内分泌治疗时，几乎从未观察到OS的显著改善，但我们明白仍需坚持使用。而CDK4/6抑制剂的出现，首次带来了OS获益的突破，但此后再难有进一步的提升。

　　尽管在TROPiCS-02研究中，戈沙妥珠单抗显示出统计学上显著的OS获益，但这并未给我留下深刻印象。在越来越多靶向药物不断涌现的背景下，很多患者可能已经使用过靶向药物，而研究对照组中许多未使用ADC的患者，后续肯定也会使用其他ADC。因此，相关研究想取得OS获益将变得越来越困难。

　　Dato-DXd至少在HR阳性/HER2阴性（包括低表达）人群中显示出疗效，在二线治疗中为HER2阴性患者提供了与德曲妥珠单抗相同的治疗机会。但在HER2低表达患者中，DB-04研究的数据更为出色。

　　如果所有药物都可用，在HER2阴性患者的二线治疗中，我会优先选择Dato-DXd。而在HER2低表达患者中，德曲妥珠单抗正逐渐被推向一线治疗。我相信，目前正在进行的研究将解答如何将Dato-DXd与德曲妥珠单抗进行有效序贯治疗的问题。

　　关印 教授

　　首都医科大学附属北京朝阳医院

　　您对ADC联合免疫治疗有何看法？

　　Dawood 教授

　　迪拜城市医院肿瘤学研究项目负责人

　　谈到ADC联合免疫治疗，我想您指的应该是BEGONIA研究。

　　BEGONIA研究的结果令人振奋，我们期待其3期试验结果能够延续这种积极趋势，而不是出现阴性结果。从经济角度来看，由于这种联合治疗同时使用了价格昂贵的免疫检查点抑制剂（ICI）和ADC，治疗费用将会非常高昂。

　　BEGONIA研究吸引我的地方在于，参与研究的大多数患者PD-L1表达水平较低。然而，在一线治疗中将ICI与ADC联合使用，却取得了近80%的临床获益率，这一成果是前所未有的，且患者的中位PFS表现也非常出色。而该联合治疗的不良反应主要由ADC引起，与ICI几乎无关。

　　此外，基于新辅助治疗数据，ICI在HR阳性患者中同样表现出色。因此，能否在HR阳性转移性乳腺癌患者中将这两种治疗联合应用，无疑是一个非常值得探讨且极具吸引力的问题。

　　关印 教授

　　首都医科大学附属北京朝阳医院

　　针对HR阳性乳腺癌，我们正在探索ADC/化疗联合ICI的治疗方案。在引入能够同时抑制PD-1和VEGF的ICI（AK112）之后，可能进一步增强其疗效。

　　Dawood 教授

　　迪拜城市医院肿瘤学研究项目负责人

　　没错，肺癌领域的相关数据已于世界肺癌大会（WCLC）进行了展示。该药在头对头研究中的疗效优于帕博利珠单抗，我对其与ADC联合应用可能发挥的作用非常感兴趣。

　　讨论总结

　　讨论末尾，樊英教授代表出席的中国专家向Dawood教授的精彩分享表达了感谢。樊英教授总结道，今天这种互动性极强的国际交流非常有意义。中外专家在临床实践中面临着许多不同情况，比如种族、药物可及性以及治疗偏好间的差异。通过这次极具启发性的交流线上杠杆配资，中国专家得以洞悉Dawood教授在阿拉伯地区对患者的治疗方式，Dawood教授也对中国专家的治疗策略有了更深刻的认识。随着ADC等领域不断涌现新的进展，希望未来能有更多机会继续开展交流，共同为乳腺癌患者更美好的明天贡献力量。

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